简介

• 总结2026版复发、转移性激素敏感性及去势抵抗性前列腺癌治疗指南
• 筛查、诊断和临床局限性及局部晚期前列腺癌治疗指南另文发表

根治性治疗后复发的诊断和治疗

生化复发时的影像学检查

• PSMA杂交成像：低PSA水平（<0.5 ng/mL）灵敏度高，可区分局部复发和远处转移；18F - PSMA PET/CT诊断前列腺复发和/或转移的合并灵敏度、特异度和AUC分别为0.93、0.94和0.96
• 局部复发成像：MRI可检测前列腺床局部复发，PSA阈值在0.3 - 0.5 ng/mL之间；68Ga - PSMA PET/CT检测率随PSA升高而增加；联合68Ga - PSMA PET和MRI可能提高局部复发检测率

根治性前列腺切除术后仅PSA复发的治疗

• 早期挽救性放疗提供治愈可能，PSA水平是预后因素
• 最佳ADT与SRT联合使用尚不明确，应根据风险分层制定个体化治疗方案

放疗后仅PSA复发的治疗

• 治疗选择包括ADT、挽救性局部手术或“等待观察”
• 不同治疗方式无复发存活差异不大，重离子放射治疗在严重生殖器和胃肠道毒性方面有优势，但证据质量低

复发患者的激素治疗

• EMBARK试验：恩杂鲁胺联合亮丙瑞林组五年无转移生存率87.3%，高于亮丙瑞林单药组的71.4%；8年总生存率联合组78.9%，单药组69.5%，联合治疗优于单药

激素敏感性转移性前列腺癌

PSA反应作为预后因素

• 基于SWOG 9346队列，ADT治疗7个月后PSA ≤ 0.2 ng/mL为预后良好标志
• PSA反应与各阶段晚期前列腺癌总生存密切相关，但作为总生存替代终点有待验证

分子检测

• 分子检测技术包括免疫组化、荧光原位杂交和二代测序
• 治疗应基于预测性而非预后性遗传异常，建议对符合条件患者进行体细胞DNA测序，检测失败患者进行种系检测
• 检测技术：免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RNA或DNA的二代测序（NGS）
• 检测建议：基于预测性而非预后性基因异常进行治疗；对可能适合强化治疗的患者进行基于panel的体细胞DNA测序；循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是一种替代选择；对转移疾病且检测失败的患者进行种系检测以识别BRCA1/2改变

联合治疗

• 与ARPI单独联合：两项RCT显示阿比特龙联合ADT显著提高总生存；五项RCT显示AR拮抗剂联合ADT改善无进展生存和总生存
  • 阿比特龙+泼尼松+ADT：两项大型RCT（STAMPEDE、LATITUDE）显示，对mHSPC男性患者，该联合方案有显著OS获益；所有次要终点均支持该联合方案；该方案已成为新发转移性PCa男性患者的标准选择
  • 恩杂鲁胺+ADT：五项大型RCT之一的ARCHES试验，主要终点rPFS显著改善；最终预设分析中，关键次要终点OS显著改善，rPFS仍有显著获益
  • 阿帕他胺+ADT：TITAN试验中，rPFS和OS是共同主要终点；主要分析中，添加阿帕他胺显著改善rPFS和24个月OS；最终分析中，OS的HR为0.65；次要分析发现，仅依赖PSA监测评估疾病活动可能不足
  • 瑞维鲁胺+ADT：CHART试验中，与比卡鲁胺+ADT相比，瑞维鲁胺显著改善rPFS和OS；患者报告结局更好，延缓疼痛和FACT - P功能状态恶化
  • 达罗他胺+ADT：ARANOTE试验中，显著改善主要终点rPFS；各亚组均有一致获益；最终分析中，OS无统计学差异
• 与化疗联合：CHAARTED试验显示多西他赛联合ADT提高高肿瘤负荷患者总生存
• 与放疗联合：STAMPEDE试验显示盆腔放疗联合ADT治疗寡转移患者改善无失败生存和总生存
• 三联疗法：ADT+化疗±ARPI
  • 阿比特龙+ADT+多西他赛：PEACE - 1试验中，改善rPFS和OS；总人群和接受ADT+多西他赛作为SOC的患者亚组均有获益
  • 达罗他胺+ADT+多西他赛：ARASENS试验中，显著改善主要终点OS；各亚组（高容量、高风险、低风险疾病）的OS均有改善；AE发生率两组相似
• ADT+ARPI±PARPI（AMPLITUDE）
  • 尼拉帕利+AAP：AMPLITUDE III期试验中，对mHSPC伴HRR基因种系或体细胞改变的患者，主要终点rPFS在BRCA亚组和意向治疗人群中显著改善；次要终点OS未成熟，有倾向于尼拉帕利的趋势；尼拉帕利组3 - 4级AE更多
• ADT+ARPI±AKT抑制剂（CAPItello - 281）
  • 卡匹伐塞替尼+阿比特龙+ADT：CAPItello - 281 III期RCT中，对新发PTEN缺陷mHSPC患者，主要终点rPFS显著改善；次要终点OS未成熟

治疗选择和患者选择

• 选择挑战：选择多西他赛、尼拉帕利或卡匹伐塞替尼联合ADT和ARPI具有挑战性；多西他赛添加未与ADT和ARPI直接对比；尼拉帕利或卡匹伐塞替尼需前期分子和IHC检测，改善rPFS但未改善OS
• 特定患者推荐：HRR突变尤其是BRCA1或2改变的患者，尼拉帕利+ADT+阿比特龙+泼尼松龙是重要新选择；无HRR或PTEN缺陷患者，ADT+ARPI是标准治疗；PTEN转录不活跃患者，多西他赛可能更有益；mHSPC患者咨询时应了解转录组PTEN活性
• 无分子异常患者：多项网络荟萃分析表明联合治疗比ADT单药更有效，双药联合治疗未证明哪种更优；患者无论年龄均可能从联合治疗中获益；无禁忌证、有症状且预期寿命足够的患者应提供联合治疗
• ARPI选择：多西他赛单独添加到ADT不推荐（ARPI可用且无禁忌证时）；不同ARPI疗效相似，毒性谱不同，应根据患者个体风险和合并症选择；异时性低容量PCa患者，ARPI双药治疗可能最有效，三联方案多西他赛增加毒性；新发和/或高容量/高风险疾病患者应讨论三联和双药治疗选择

新诊断转移性疾病的原发肿瘤治疗

• HORRAD试验：432例mHSPC患者随机分配到ADT单药或ADT+前列腺调强放疗；OS无显著差异，放疗组PSA进展时间显著改善
• STAMPEDE试验：2061例mHSPC患者随机分配到ADT单药或ADT+前列腺放疗；未选择患者中，放疗未改善OS；低容量亚组中，放疗有显著OS获益
• PEACE - 1试验：2×2析因设计；低容量转移负担且接受SOC+ARPI治疗组，添加前列腺放疗显著延长PFS和延缓去势抵抗时间，但未改善OS；放疗显著降低严重GU事件发生率
• 网络荟萃分析：十项RCT的网络荟萃分析显示，SOC+ARPI基础上添加放疗与单独SOC+ARPI相比，无显著OS获益

M1患者的转移灶导向治疗

• 试验基础：局部治疗后复发患者或诊断为寡转移疾病患者，可考虑转移灶导向治疗（MDT）以延迟全身治疗；寡转移PCa定义因成像方法而异
• 临床试验
  • STOMP和ORIOLE试验：两项II期试验将mHSPC伴1 - 3个异时性转移灶的患者随机分配到MDT或观察；ORIOLE中MDT改善PFS；STOMP中MDT改善ADT无进展生存；联合更新分析中，MDT与改善PFS相关，但其他次要终点无优势
  • 一项II期试验：评估18F - DCFPyL PET/MRI和后续MDT后的生化反应；总体生化反应率（PSA下降≥50%）为60%，22%患者完全生化缓解
  • EXTEND试验：随机II期试验，寡转移PCa患者（最多5个病灶）中，MDT添加到SOC全身治疗显著改善PFS和性腺功能正常PFS；ADT单药或ADT+ARPI组均有显著获益
  • SATURN试验：28例寡复发性转移PCa患者，双ARPI+MDT+ADT的中位PFS为19.3个月；50%患者睾酮恢复6个月后PSA仍检测不到；MDT毒性低，双ARPI组20%患者出现3级毒性
  • TRANSFORM试验：前瞻性II期试验，寡转移PCa的SBRT五年结局，五年无治疗升级生存率为21.7%；提示SBRT - 基础MDT可延迟高度选择患者的全身治疗升级
  • RADIOSA试验：随机II期临床试验，激素敏感异时性寡复发性PCa患者中，SBRT+6个月ADT与SBRT单独治疗相比，显著改善临床PFS；无＞2级晚期ADT或SBRT相关毒性报告
• 目前结论：目前无数据表明MDT改善OS；两项综合综述认为MDT（SBRT）有前景，但需待正在进行的RCT结果，MDT的放疗相关毒性低

去势抵抗性前列腺癌

非转移性去势抵抗性前列腺癌

• 推荐使用恩杂鲁胺、阿帕他胺或达罗他胺联合ADT治疗

转移性去势抵抗性前列腺癌

• 新型激素治疗：阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺或达罗他胺联合ADT可改善生存
• 化疗：多西他赛和卡巴他赛用于mCRPC一线和二线治疗
• 靶向治疗：PARP抑制剂用于携带BRCA1/2或ATM突变mCRPC患者
• 放射性配体治疗：PSMA - RLT用于PSMA阳性mCRPC患者
• 治疗决策和可用方案顺序
  • 批准药物：欧洲批准用于mCRPC的药物包括多西他赛、AAP、恩杂鲁胺、卡巴他赛、奥拉帕利、尼拉帕利/AAP、他拉唑帕利/恩杂鲁胺、镭 - 223和镥（177Lu）维普妥肽四乙酸盐；nmCRPC批准药物为达罗他胺和恩杂鲁胺
  • 治疗建议：不推荐阿比特龙和恩杂鲁胺等ARPI的序贯治疗（尤其是对ADT和首个ARPI反应时间短且有快速进展高风险特征时）；推荐在患者适合化疗时尽早使用多西他赛和卡巴他赛化疗；已知BRCA改变患者，优先使用PARP抑制剂
• 一线治疗
  • 多西他赛联合治疗：未发现多西他赛联合治疗（包括与检查点抑制剂帕博利珠单抗联合）在未选择的mCRPC患者中优于多西他赛单药
  • PARP抑制剂联合治疗
    • 阿比特龙/泼尼松+奥拉帕利
      • PROpel试验：III期随机双盲试验，一线mCRPC患者（n = 796），无论HRRm状态，主要终点ibPFS显著改善；关键次要终点OS未达显著；HRRm阳性亚组rPFS有改善，BRCA突变患者rPFS和OS获益更大；常见AE包括贫血、疲劳等；该联合方案获EMA和FDA批准，适用人群不同
      • BRCAAway试验：二线BRCA1/2（或ATM）突变患者中，PARP抑制剂+ARPI联合治疗优于PARP抑制剂单药或序贯使用，但证据级别低
    • 阿比特龙/泼尼松 + 尼拉帕利
      • MAGNITUDE 试验：AAP + 尼拉帕利200mg/日或安慰剂，分HRR阴性和阳性队列
      • HRR阳性队列：尼拉帕利组rPFS显著改善（16.5个月 vs 13.7个月），BRCA 1/2突变患者获益大（19.5个月 vs 10.9个月）
      • OS：无显著差异
      • 副作用：贫血、疲劳、高血压、便秘
      • 获批情况：EMA和FDA批准用于mCRPC伴BRCA 1/2突变且不适合化疗患者
    • 恩杂鲁胺 + 塔拉佐帕尼
      • TALAPRO - 2试验：塔拉佐帕尼（0.5mg/日）+ 恩杂鲁胺 vs 恩杂鲁胺/安慰剂
      • rPFS：无论HRR状态，联合组均显著改善
      • OS：中位随访52.5个月，联合组显著改善
      • 副作用：贫血、中性粒细胞减少、疲劳
      • 获批情况：FDA批准用于HRR基因突变mCRPC，EMA批准用于不适合化疗的mCRPC患者
    • 镭 - 223 + 恩杂鲁胺
      • EORTC 1333/PEACE - 3试验：有骨转移的mCRPC患者随机分组
      • rPFS和OS：联合组显著改善
      • 副作用：联合组3级以上不良事件发生率高，常见高血压、疲劳、贫血、中性粒细胞减少
      • 骨折情况：强制使用骨保护剂后，骨折率显著下降
• 二线治疗方案
  • $^{177}$Lu - PSMA - 617
    • PSMAfore试验：PSMA阳性、ARPI治疗进展且未用紫杉烷的患者随机分组
    • rPFS：$^{177}$Lu - PSMA - 617组显著长于ARPI更换组
    • OS：无显著差异
    • 副作用：$^{177}$Lu - PSMA - 617组口干、贫血常见
  • 鲁卡帕尼
    • TRITON - 3试验：有BRCA 1、BRCA 2或ATM改变且ARPI治疗进展的患者随机分组
    • rPFS：鲁卡帕尼组显著优于对照组
    • 副作用：疲劳、恶心、贫血常见，24%患者出现3级以上贫血，29%需输血
    • 获批情况：FDA批准
• 多西他赛和一线ARPI治疗后的治疗方案
  • PSMA靶向治疗
    • $^{177}$Lu - PSMA - 617
      • TheraP试验：与卡巴他赛对比，PSA降低≥50%的比例更高
      • VISION试验：联合SOC显著延长ibPFS和OS
      • 再治疗：复发患者再治疗有一定疗效
    • $^{225}$Ac - PSMA
      • 疗效：多项研究显示有较好的PSA下降比例和生存获益
      • 副作用：口干、严重血液毒性
      • 获批情况：未获批
    • 联合治疗
      • EnzaP试验：恩杂鲁胺 + $^{177}$Lu - PSMA - 617组PSA PFS显著长于恩杂鲁胺单药组
  • PARP抑制剂单药治疗
    • 奥拉帕尼
      • PROfound试验：在HRR基因改变且ARPI治疗进展的mCRPC患者中，改善rPFS和OS
      • 副作用：贫血、恶心、食欲下降、疲劳常见
      • 获批情况：FDA批准用于HRR基因突变患者，EMA批准用于BRCA1和BRCA2改变患者
    • 鲁卡帕尼
      • 获批情况：FDA批准用于有BRCA突变且经ARPI和紫杉烷化疗患者

治疗选择依据

• 基于体能状态、症状、合并症、疾病位置和程度、基因组特征、患者偏好及激素敏感性转移性前列腺癌既往治疗情况选择治疗方案，涉及药物有阿比特龙、卡巴他赛、多西他赛、恩杂鲁胺等

治疗注意事项

• 避免雄激素受体靶向药物序贯使用

特定患者治疗建议

• 对既往接受过雄激素受体通路抑制剂治疗的患者提供化疗
• 为适合细胞毒性治疗且未接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供多西他赛（75mg/m²，每三周一次）
• 为未接受过转移性去势抵抗性前列腺癌治疗且有HRR或BRCA突变、适合两种药物且未接受过雄激素受体通路抑制剂治疗的患者提供阿比特龙联合奥拉帕利
• 为未接受过转移性去势抵抗性前列腺癌治疗且有BRCA突变、适合两种药物且未接受过雄激素受体通路抑制剂治疗的患者提供阿比特龙联合尼拉帕利
• 为未接受过转移性去势抵抗性前列腺癌治疗且有HRR突变、适合两种药物且未接受过雄激素受体通路抑制剂治疗的患者提供恩杂鲁胺联合他拉唑帕尼
• 为基因检测无已知HRR突变、未接受过转移性去势抵抗性前列腺癌治疗、适合两种药物、愿意承担额外副作用且未接受过雄激素受体通路抑制剂治疗的患者提供恩杂鲁胺联合他拉唑帕尼
• 为既往接受过治疗且有相关DNA修复基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制剂单药治疗
• 为多西他赛化疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供进一步延长生命的治疗选择，如阿比特龙、卡巴他赛等
• 为既往接受过多西他赛治疗的患者提供卡巴他赛
• 为既往接受过多西他赛治疗、在阿比特龙或恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌12个月内进展的患者提供卡巴他赛
• 为无症状或轻度症状、有骨转移且无内脏转移的转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供恩杂鲁胺加镭 - 223
• 为既往接受过雄激素受体通路抑制剂和多西他赛治疗、有一个或多个转移病灶、在诊断性放射性标记PSMA正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示高表达前列腺特异性膜抗原且无相关非PSMA亲和转移灶的转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供¹⁷⁷镥 - PSMA - 617
• 为既往接受过雄激素受体通路抑制剂治疗、有一个或多个转移病灶、在诊断性放射性标记PSMA正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示高表达PSMA（超过肝脏摄取）且不适合多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者提供¹⁷⁷镥 - PSMA - 617

进一步治疗决策依据

• 基于体能状态、既往治疗、症状、合并症、基因组特征、疾病程度和患者偏好做出转移性去势抵抗性前列腺癌进一步治疗决策

结论

• 本指南为EAU - EANM - ESTRO - ESUR - ISUP - SIOG前列腺癌复发、转移和去势抵抗性前列腺癌治疗指南总结，更多信息可查看全文